Нашествие и разорение
Осенью 1219 года войска Чингисхана вторглись в державу хорезмшахов. В феврале 1220 года пала Бухара, в марте — Самарканд, в том же году — Термез, а в 1221-м после долгой осады — столица Гургандж. Историк Джувейни и другие источники описывают разграбленные города, перебитое или угнанное население, разрушенные оросительные системы. Среди защитников Гурганджа погиб шейх Наджм ад-Дин Кубра, а последний хорезмшах Джалал ад-Дин сражался ещё десять лет. После нашествия Самарканд переместился с холма Афрасиаб южнее, на нынешнее место. Монголы угоняли ремесленников в Монголию и другие земли, что тоже замедлило возрождение городов.
Чагатайский улус
После смерти Чингисхана Мавераннахр вошёл в улус его сына Чагатая. Монгольская знать предпочитала кочевую жизнь, а городами управляли наместники — хорезмийский купец Махмуд Ялавач и его сын Масуд-бек, построивший в Бухаре медресе. В 1238 году под Бухарой вспыхнуло народное восстание Махмуда Тараби. Во второй половине XIII века города страдали и от войн между монгольскими ханами: в 1273 году Бухару вновь разграбили войска Хулагуидов. Монголы ввели систему сбора налогов и почтовых станций (ям).
В начале XIV века положение стабилизировалось. Кебек-хан (1318–1326) обосновался в Мавераннахре, провёл денежную реформу и построил дворец близ Нахшаба — считается, что название Карши происходит от монгольского «карши» (дворец). При Тармаширине (1330-е годы) чагатайские ханы приняли ислам; около 1333 года у него побывал марокканский путешественник Ибн Баттута. Хорезм оставался в составе Золотой Орды, и Ургенч вновь расцвёл как торговый город.
Суфизм и культурная жизнь
В монгольскую эпоху огромное влияние приобрели суфийские ордены. В Бухаре проповедовал шейх ордена кубравия Сайф ад-Дин Бохарзи, а в XIV веке Бахауддин Накшбанд (1318–1389), продолжив путь Абдулхалика Гиждувани, основал орден накшбандия. В Хиве жил поэт и богатырь Пахлаван Махмуд (умер в 1326 году), позднее почитаемый как покровитель города. В это время появились первые мавзолеи самаркандского Шахи-Зинды, мавзолеи Сайф ад-Дина Бохарзи и Буянкули-хана в Бухаре, расширялся ансамбль Султан-Саадат в Термезе. Многие монголы постепенно перенимали тюркский язык и ислам и смешивались с местным населением.
Распад улуса и возвышение Тимура
В середине XIV века Чагатайский улус распался на Моголистан на востоке и Мавераннахр на западе. На западе реальная власть перешла к тюрко-монгольским эмирам, а ханы часто оставались номинальными. К этому времени относятся походы моголистанского Тоглук-Тимура, борьба эмиров и движение сербедаров, защитивших Самарканд от моголов в 1365 году. В эти смутные годы выдвинулся эмир из рода барлас родом из-под Кеша — Тимур, ставший в 1370 году единоличным правителем Мавераннахра. Жители Мавераннахра называли моголистанцев «джете» — разбойниками.